CNS药物研发的难点除了疾病生物学机制比较复杂、难以验证之外，大部分CNS的功能性靶点属于膜蛋白，病理性相关蛋白为天然无序蛋白。传统的生化实验很难有效纯化这些蛋白靶点和对其进行精确的、和生理环境相关的3D结构测量与建模。因此，传统的基于靶点的实验筛选和基于3D结构docking的计算化学方式对于此类靶点的药物设计无法有效展开。
圆壹智慧新一代AI药物设计计算平台可以不依赖靶点结构，有效设计具有靶向选择性的活性分子，对于CNS领域药物研发提供前所未有的解决方案。此平台实验验证率也显著高于传统计算和传统高通量筛选方法，比后者节省高达80%的时间和湿实验成本。
近日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）宣布其共同开发的阿尔兹海默病(AD)在研疗法lecanemab临床三期验证试验Clarity AD结果积极，达到主要终点，显著改善患者的CDR-SB评分，同时该试验达到所有关键性次要终点。试验结果显示，lecanemab能够对减缓阿尔茨海默早期阶段认知和功能的下滑。
Lecanemab 是一种针对阿尔茨海默病 (AD) 的人源化单克隆抗体。Lecanemab 选择性地中和并消除可溶性、有毒的淀粉样蛋白-β (Aβ) 聚集体（原纤维）。这些聚集体被认为会引起 AD 中的神经退行。因此，lecanemab 可能对疾病病理学产生影响并减缓疾病的进展。
AD其中一个被深入研究的病理学表征是大脑内存在淀粉样蛋白(Aβ)聚合体。Lecanemab即与可溶性Aβ聚合体（被认为是造成神经元损伤的主要聚合形态）结合，并促进它们的清除。但是Aβ作为治疗AD的靶点一直备受争议。Aβ在大脑内的沉积一般出现在临床症状之前15 – 20年，是AD的早期症状之一。而痴呆（认知衰退和心理变化）则是由大脑神经细胞受损死亡引起。根据受损的大脑区域不同，会对AD患者产生不同的影响并导致不同的症状。将Aβ脑内聚积和痴呆联系起来的则是Aβ级联假说。此假说认为，Aβ形成的寡聚体、聚集体和斑块会直接导致神经细胞受损死亡，也会激活大脑免疫系统，从而引发细胞因子的释放。过多的细胞因子也会损伤神经细胞。
在过去的二十年中，很多药物都以减少 Aβ 产生、拮抗聚集或加强脑清除 Aβ 的能力为途径来降低 Aβ 单体、低聚物、聚集体和斑块水平。这些药物并未能在轻度至中度 AD 患者的大型临床试验中显示出临床益处。这一系列的失败使人们对流行的淀粉样蛋白级联假说产生怀疑。很多学者提出了 Aβ 积累是AD的一种附带现象，而不是神经细胞死亡的原因，从而也不会导致痴呆。但是坚持Aβ级联假说的学者认为，这些针对Aβ的药物在以前的临床实验中未见效用的原因是用药太晚。在有症状的患者中，不可逆的神经细胞损伤早有发生。
阿尔兹海默病是老年人最常见的神经退行性疾病之一，属于中枢神经系统（CNS）疾病。据WHO统计，在全球超过5500万痴呆患者中，就有60-70%为AD患者（约3300-3850万）[i]。在美国，阿尔茨海默病(AD)是第6大导致死亡的疾病，在我国则是第5位，给居民和社会带来的经济负担日渐加重。据WHO 2021年统计，全球痴呆患者每年医疗总费用高达1.3万亿美元，预计2030年将达到2.8万亿美元。
另据2020年一项全国性横断面研究显示，我国60岁及以上人群中有1507万例痴呆患者，其中AD患者983万例，占痴呆患者的65%[ii]。虽然AD主要影响老年人群，但并不是衰老的必然结果，社会对AD仍有普遍误解，改善对AD病患的认知还有很长的路要走，其治疗方式也始终难有大的突破。圆壹智慧AI平台将针对包括AD在内的神经退行性疾病开发新药。
精准调节小胶质细胞功能，治疗神经炎症和神经退行性变
越来越多的证据表明，神经退行性疾病经常和免疫细胞和其相关通路异常失调有关。神经胶质细胞之于大脑相当于巨噬细胞之于周边器官。它们是中枢神经系统的先天免疫细胞，对维持大脑的稳态很重要。但是在过去的几十年里，神经胶质细胞以及入侵血脑屏障周边免疫细胞在CNS疾病/损伤中的角色一直备受争议。这些不确定是因为受限于当时的技术，涉及大脑稳态和疾病的免疫细胞类型和状态无法区分。
最近，得益于single-cell sequencing（单细胞测序）技术的发展，科学家们发现了一种新的保护性神经胶质细胞亚型——疾病相关小胶质细胞（DAM），并破译了它们在阿尔茨海默病进展过程中的动态[iii]。在此项研究中，小鼠和人脑切片的染色显示DAM细胞内有吞噬的Aβ颗粒。这种独特的小胶质细胞类型有可能减缓神经退行性变，这可能对未来治疗 AD 和其他神经退行性疾病具有重要意义。如何使用靶向小胶质细胞特异性抑制检查点来诱导早期 DAM 激活，以及如何作为治疗（或预防）靶点来触发针对 AD 斑块病理学、衰老和其他神经退行性疾病的小胶质细胞反应，仍有待确定。
总而言之，操纵小胶质细胞的功能可能成为新的治疗方法。全世界针对相关靶点的在研药物已处于临床前至临床II期的各个阶段。
针对相关靶点，圆壹智慧的CarbonAITM引擎可进行分子设计及虚拟筛选19亿个化合物化学空间，高效完成ADME/Tox成药性和靶标特异性评估，计算分析化合物的效率比传统预测工具高1万倍。蛋白药物设计引擎SentinusAITM则利用数据驱动的Al技术，结合疾病生物学知识，对抗体和其他融合蛋白进行优化。
小分子抑制剂治疗中枢神经系统水肿
每年，全世界有6千万人遭受创伤性大脑或脊髓损伤，1500万人遭受中风。这些损伤是中枢神经系统水肿的主要原因。中枢神经系统水肿的标准护理，如脑室引流和颅骨切除术，都是非常具有创伤性的。
针对CNS水肿的所有药物干预在临床试验中都失败了，目前没有任何用于水通道蛋白(AQP)的通道阻断药物被批准用于人体。因此，圆壹智慧采取了一种不同的方法：靶向于AQP4亚细胞，一种星形胶质细胞中的水通道。通过体内抑制相关调节素或蛋白激酶可消除AQP4依赖性CNS水肿。
目前有3个CaM拮抗剂处于临床前阶段。圆壹智慧将利用其人工智能平台来寻找针对相关受体的更好的小分子药物。
小分子抑制剂治疗重度抑郁症(MDD)
全球约有3.8%的人口（2.8亿）受抑郁症所困，成人中占5%，60岁以上人群中占5.7%。2008年，世界卫生组织将重度抑郁症（MDD）列为全球疾病负担的第三大原因，并预测到2030年将升至首位。
据估计，2020年，美国2100万成年人至少有一次严重抑郁发作[iv]，占所有成年人的8.4%（下图）。其中，18-25岁的人群发作率最高（占17.0%）。有1480万18岁以上的美国成年人在前一年（2019）中至少有过一次严重抑郁发作并伴有严重损害，占所有成年人的6.0%。
同年，有410万12-17岁的青少年至少有一次严重抑郁发作，占该年龄层17.0%（下图）。有290万12-17岁青少年在前一年（2019）中至少有一次严重抑郁发作并伴有严重损害，占该年龄层12.0%。
重度抑郁症与巨大的负担相关，而目前一代的单胺类抗抑郁药以及二代的SSRIs对大多数患者无效。最近，血清素（五羟色胺）和抑郁症之间的关联也受到了挑战。针对血清素研究领域并没有提供一致的证据证明血清素与抑郁症之间存在关联，也没有支持抑郁症是由血清素活性或浓度降低引起的假设。因此，我们需要重新考虑一些针对血清素的抗抑郁药。整个疾病领域需要新的治疗策略。
作用于前额皮质（PFC）的一些膜受体是新型的调节因子，可以作为治疗慢性应激性MDD的潜在药物靶点。此类受体在抑郁症患者的PFC中高度上调；在暴露于慢性应激的小鼠PFC中具有高的表达水平；于病毒诱导PFC的抑郁样行为中亦表现出过表达。相比之下，此类蛋白的消融可导致显著的抗抑郁样表型和应激恢复能力。
该靶点研究仍处于临床前阶段。作为First in class研究管线，圆壹智慧的人工智能平台将寻找这种受体的小分子抑制剂候选。
圆壹智慧在自研管线方面以CNS为主要布局领域，通过AI平台引擎进行多组学靶点发现计算和非结构依赖药物分子设计，寻求减缓CNS（脑，脊髓和视神经）退化，促进神经再生和缓解神经系统炎症的精准治疗方法（包括AD等神经退行性疾病），对未满足的临床需求做出迅疾、精确和有效的反应。
Contributors: Dr. Xiaojie Wang, Dr. Yang Jiao, Dr. Lurong Pan, Cheng Zhu
参考文献
[i]https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
[ii] 任汝静等，《中国阿尔茨海默病报告2021》，诊断学理论与实践2021年第20卷第4期
[iii]https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(17)30578-0#secsectitle0065
[iv]https://www.nimh.nih.gov/health/statistics/major-depression