传统CADD方法已无法满足当今高效节省的药物研发趋势的需要。一个小分子用QM（量子力学） 计算，用一个GPU 大约花费几个小时至几天（取决于具体任务），而机器学习/深度学习场景下，在一个CPU上计算几千到几百万分子只需一分钟。药物研发行业向来为惊人的高投入、长耗时和高失败率所累，使用AI进行药物发现应运而生。
今年6月，圆壹智慧全球启动不依赖靶点结构、自主进化的多目标AI药物发现平台——小分子设计引擎CarbonAI™和蛋白设计引擎SentinusAI™。该平台突破了单靶生物尺度，实现了多靶标、多尺度生物计算。
其中，CarbonAI™是用于多目标药理学优化的小分子和PROTAC从头设计引擎，功能包括分子生成、药理性质优化、靶点结合和选择性优化以及化合物脱靶预测。蛋白-配体结合预测模型可做到在无需对接情况下习得蛋白质柔性。分子生成模型中，骨架空间的化学多样性覆盖为40万以上。
CarbonAI™已在多个疾病领域的早期药物发现与设计中得到验证，与传统药物发现相比，在时间和成本上可节省高达80%。本文给大家介绍的是CarbonAI™的几个实际应用案例。
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骨架跃迁/先导化合物发现
抗癌药物 – SOS1抑制剂
RAS是肿瘤患者中最常见的致癌基因之一，其中KRAS突变最常发生在肺癌、胰腺癌以及结直肠癌中。RAS曾被医学界称为“不可成药靶点”，科学家们在研究有效的RAS抑制剂方面已经摸索尝试了超过30年。目前，KRAS抑制剂已开辟出多种疗法，通过直接或者间接方式阻止突变的KRAS激活。SOS1抑制剂是通过间接方式，干扰KRAS-SOS1相互作用来阻断KRAS的活化，从而抑制KRAS突变肿瘤的生长，解决KRAS突变肿瘤患者的临床需求。
CarbonAI™仅用两周时间生成数万个分子结构，通过筛选，最终选择了10个具有全新骨架、易合成的、具有专利空间的分子进行化学合成；两个月内发现具备SOS1抑制活性和成药性的小分子，命中率为30%。而使用传统方法达成如此结果通常需要两年时间，并且需要高通量筛选107~109个分子。
在第一轮10个合成的分子中， AI-011可阻止KRAS-G12C、G12D、G12V激活。后续优化得到的AI-027在3D细胞（SW620，G12V）增殖试验中的抗肿瘤增殖活性得到显著提升（见下表）。
AI-011的ADME性质也于下表列出，其CYP抑制和TDI性质均优于对照化合物BI-3406，结果符合CarbonAI™的预测，验证了CarbonAI™预测的准确性。
前十个化合物中，其中两个活性较好的，在小鼠体内PK研究中表现出较好的小鼠药代动力学PK性质；分子AI-011具有和BI-3406相似的小鼠PK性质（下表）。
对SOS1和KRAS-G12V相互作用抑制效果的预测
为了评估化合物对SOS1和KRAS-G12V相互作用的抑制效果，采用KRAS-G12V/SOS1结合试验测试了24种AI设计的化合物。与阳性对照化合物2的 IC50范围（10-42 nM）相比，66.7%的化合物效力值小于42nM。实验测得的结合亲和力值与AI结合亲和力预测得分具有相关性（下图）。
体外抗增殖效应
通过3D细胞（SW620，KRAS-G12V）增殖试验测定了14种化合物的抗肿瘤增殖效应，其IC50值也与AI预测的结合亲和力得分具有相关性（下图）。
CYP亚型抑制预测
通过体外CYP抑制试验，我们研究了6种有效化合物对CYP的抑制作用。CarbonAI™预测在CYP1A2、CYP2C19（斯皮尔曼秩相关系数Rs=0.60）和CYP3A4抑制实验结果中表现出良好的相关性，化合物和BI-3406相比CYP酶抑制更弱，有效降低了潜在的药物安全性风险（下图）。
溶解度预测
通过动力学溶解度测定法测定了16种化合物的溶解度，溶解度预测和测量之间显示出良好的相关性（Rs=0.415）（下图）。
通过AI药物设计，CarbonAI™发现了一种有效的口服生物利用SOS1抑制剂AI-011。AI设计的化合物（AI-011，AI-027）在SW620（KRAS-G12V）3D细胞增殖试验中显示出抗肿瘤增殖活性。CarbonAI™在预测SOS1蛋白结合亲和力、CYP亚型抑制（CYP1A2、2C19和3A4）和溶解度方面均表现出很好的泛化性能。
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PROTAC从头设计
FGFR选择性PROTAC分子
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一类典型的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）,其信号的异常在多种肿瘤中被发现。FGFR信号的异常参与了肿瘤发生的多项进程，包括细胞存活、增殖、炎性反应、迁移、血管生成、上皮间质转化及耐药等。现在，以FGFR为靶点的小分子抑制剂为治疗FGFR异常引起的癌症提供了一种新的有效策略。一些小分子显示出良好的抗肿瘤活性，进入临床前、临床研究阶段或被批准上市。然而，在FGFR抑制剂的开发领域仍然存在挑战，例如需要更有效和更具有选择性的FGFR抑制剂。
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）有可能以新的方式解决药物靶向问题，用于治疗癌症和其他疾病。蛋白降解靶向嵌合体技术（PROTAC），利用异双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3连接酶拉近，利用生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。PROTAC分子由三部分组成，一端是特异性E3连接酶配体，另一端是靶蛋白的特异性配体，以及中间的连接子，从而组成“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物。其独特的化学和生物学特性使PROTAC在癌症治疗中具有事件驱动的活性、靶向不可成药蛋白、克服传统耐药等优势，劣势则包括透膜性、脱靶毒性等。目前靶向FGFR的PROTAC尚处于早期研究阶段。
CarbonAI™靶向FGFR家族某一蛋白，通过从头设计和选择性优化，在两个月内得到一种具有高度活性（微摩尔量级以下）和选择性的PROTAC分子，其中通过计算进行的设计、药理性质优化、靶点结合与选择性优化仅用两周时间完成。
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从头虚拟筛选
抗癌药物-GLI1抑制剂
胶质瘤相关癌基因GLI1编码一个锌指蛋白Kruppel家族的成员。GLI1蛋白作为一种转录激活剂，是 Hedgehog（Hh）信号通路的效应器，在胚胎发育期间参与众多组织和不同细胞类型的增殖、分化等过程。GLI1在高度分化的正常细胞中低表达，并通过复杂的调控机制处于失活状态。研究表明，GLI1与其他激酶（如RAS/RAF、PI3K-ATK、TGFβ等）通路的串扰产生的非规范激活可能是多种非Hedgehog依赖的肿瘤（如胃肠道肿瘤）的驱动因素。这些研究指出，对于这部分肿瘤类型，抑制GLI1的常规激活（如针对PTCH/SMO的抑制）在临床表现是失败的。例如第一个被FDA批准用于治疗BCC的SMO抑制剂Vismodegib，未能在转移性结直肠癌的临床试验中证明其疗效。因而将GLI1本身作为药物靶点可能可以兼顾其规范激活和非规范激活，实现广谱的抗肿瘤疗效。遗憾的是，目前尚无针对GLI1的上市药物。
CarbonAI™针对GLI1在数小时内完成针对数千万化合物库的虚拟筛选，最终选择的19个分子中，7个在细胞实验中具有抗增殖效应，命中率达37%，2个化合物和已进入临床前阶段的具有体内药效的参考化合物具有同等生化和细胞活性（下图）。
青霉素在二战期间曾成功地将细菌性肺炎的死亡率降低至不到1%——小分子药物一直是传统医学的支柱，塑造了现代医学的开端。相对于大部分生物技术产品来说，大部分小分子药物可以口服，给药方便，储存运输方便，能够很好地作用于细胞内（包括细胞核内靶点）与细胞外的靶点，而且几乎没有免疫原性。
此外，小分子一直是制药业历史上最具轰动性的产品之一——阿托伐他汀（立普妥）在2003-2011年的专利期内曾每年为辉瑞公司创造至少90亿美元的收入。
不过随着近几年生物创新疗法（包括抗体、基因疗法、细胞疗法等）的不断兴起，小分子药物也因其劣势而大有式微之势——如特异性不高，半衰期短，开发成功率较低，对于没有适合作用口袋的靶点较难开发，其相对简单成熟的制备工艺也使其生产成本远低于其他生物技术产品，更容易因“专利悬崖”而出现仿制药，对原研市场形成巨大的压力。
正因为如此，利用人工智能大幅度节省小分子药物发现与设计的时间和成本，才显得尤为重要。圆壹智慧的小分子药物设计引擎CarbonAI™通过靶点选择性优化、多重药理学性质优化、化学品性质优化等多样的应用场景，使陷入瓶颈的小分子药物发现重焕生机。
与此同时，它对减轻小分子创新药研发的压力起到了关键且积极的作用，也为鼓励市场走向绿色、良性的路径提供了坚实的基础。无论如何，对小分子和生物创新疗法的多样性、互补性保持开放的态度，才更可能迎来一个更好的未来。CarbonAI™即是顺应小分子创新药研发趋势的产物，同时兼备引领未来创新药研发走向的巨大潜力。