此前，三种抗SARS-CoV-2单克隆抗体产品已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权（EUAs）。然而，在疫情最初爆发期间开发的针对B.1毒株的单克隆抗体产品，对包括Delta、Omicron在内的新变种可能无法保持活性。
病毒持续变异，对于传统的抗体筛选方案来说都是灾难性的，成本亦变得难以接受，圆壹智慧认为，人工智能的应用，为应对低成本设计广谱高效中和抗体这一科学挑战，提供了很大助力。
4月6日，圆壹智慧创始人兼CEO潘麓蓉博士受义翘神州（Sino Biological）之邀，于后者主办的在线讲堂分享了圆壹智慧最新的研究成果。来自全球四十多个国家的五百多名学界、业界专家参与了本次活动。
相比于传统方法，AI的优势是能够分析大量不断增长的数据，比如不断进化的病毒的动态基因组信息。
在该研究中，圆壹智慧将独立研发的蛋白质设计引擎SentinusAITMAI技术应用于SARS-CoV-2毒株的广谱中和抗体的设计中（如下图所示）。在两周时间内，基于单GPU算力，针对1300多种不同的SARS-COV-2历史毒株，对每种毒株以百亿级别的抗体突变空间进行高通量搜索，成功筛选出对病毒具有广谱效应的抗体序列70例。其中9例抗体在针对Omicron的亲和力成熟实验中，在不同模版基础上实现最高11-269倍的亲和力提高。
在ELISA实验中，15例抗体同时对野生型（B.1）、Delta和Omicron毒株展现了广谱的结合能力，命中率达到20%。其中7例抗体预测完成于Omicron在全球范围传播之前，证明了该引擎在不断进化的病毒环境下对于广谱中和抗体的设计潜力。
抗体在假病毒和真病毒中和试验中均证明了对多种菌株的高效中和能力，包括目前正于全球流行的Omicron毒株。
方法和数据
在对SARS-CoV-2的研究中，1300种不同SARS-CoV-2历史毒株数据均基于GISAID[1][2][3]（全球共享流感数据倡议组织）数据库采集（截至2021年8月26日）。
• 以Omicron的大规模流行为时间节点，SentinusAITM蛋白质设计AI引擎的新冠抗体项目共由两个阶段组成。在第一批预测的50个抗体序列中，达到了对B.1, Delta和Omicron的14%的广谱结合命中率 ；在针对Omicron变种的第二批20个抗体序列中，达到了40%的广谱结合命中率。
• 研究对Sars-CoV-2野生型（B.1）、Delta和Omicron RBD蛋白的抗体和对照进行了剂量依赖性ELISA结合试验，以确定IC50值。
• 通过SentinusAITM设计的其中9例抗体在针对Omicron的亲和力成熟实验中，在不同模版基础上实现最高11-269倍的亲和力提高。
• 在真病毒细胞抗病毒效应实验中，测定感染Vero E6宿主细胞的病毒对Delta和Omicron毒株的细胞病变效应（CPE）。其中，10例抗体对Delta株有中和作用（IC50<10ug/ml），一例抗体对Omicron株有一定的中和效果。
结论
该研究在新冠全球流行的背景下，从实验结果验证了由圆壹智慧自主研发的SentinusAITM大分子亲和力平台在高效低碳的计算模式下，对抗体上亿级别超大突变空间的快速搜索能力，对病毒变异的广谱中和抗体设计能力，以及超越传统药物设计模式的高命中率。
此研究结果可一定程度上推论AI可以通过对病毒进化历史序列的广泛学习，通过对抗原序列深层次维度的信息抽取，了解病毒进化过程的隐藏模式，并设计针对当前毒株之外的未来病毒的抗体。
与此同时，此模型可以在节约能源效率十万倍的前提下，同时计算上百个靶点对应的百亿级抗体序列空间，极大程度突破了过去学术界广泛应用的依赖3D结构信息为输入的生物物理学模型（和相关衍生AI模型）的方法论的计算能力上限（百级别），并接近体内仿真的多重生物大分子相互作用的百亿数量级。
基于此AI平台的高效率计算模式，可以赋能同时针对多个抗原和靶点的广谱抗体或高选择性抗体的开发，并且此大规模不需要消耗巨大的算力资源，实现低碳节能和高拓展性的工业级平台技术。
圆壹智慧基于AI的研究所获数据具有里程碑式的意义，其前沿、独创的药物设计方法论指向的是未来的计算药物研发趋势。
参考文献：
[1] Khare, S., et al (2021) GISAID’s Role in Pandemic Response. China CDC Weekly, 3(49): 1049-1051. doi: 10.46234/ccdcw2021.255 PMCID: 8668406
[2]Elbe, S. and Buckland-Merrett, G. (2017) Data, disease and diplomacy: GISAID’s innovative contribution to global health. Global Challenges, 1:33-46. doi:10.1002/gch2.1018 PMCID:31565258
[3]Shu, Y. and McCauley, J. (2017) GISAID: from vision to reality. EuroSurveillance, 22(13) doi:10.2807/1560-7917.ES.2017.22.13.30494 PMCID: PMC5388101
[4]https://www.sinobiological.com/activities/webinar/ai-designed-mutation-resistant-neutralization-antibodies
关于蛋白质设计引擎——SentinusAITM
圆壹智慧是一家拥有快速、自主进化的AI药物设计平台的新一代生物技术公司。其第三代AI系统为小分子、抗体和其他复杂治疗方式提供极速虚拟筛选和多目标药理学优化的解决方案。该平台能在几小时内计算筛选多达10的十次方个蛋白质序列或化合物，最终筛选出的候选化合物，其实验验证率显著高于传统方法所得，极大缩短了发现周期和成本。
义翘神州（SZSE：301047）是一家国际试剂供应商和服务提供商，专门从事重组蛋白生产和抗体开发。义翘神州的所有产品都是独立开发和生产的，包括重组蛋白、抗体和cDNA克隆。义翘神州是为研究人员提供先进技术平台的一站式技术服务商店，这些平台是他们取得进步所需的。此外，义翘神州还为制药公司和生物技术公司提供数百种单克隆抗体候选药物的临床前生产技术服务。