标签： CarbonAI

  • 圆壹现场 | 圆壹智慧将隆重亮相2022 APM第三届亚洲制药产业大会

    时间：2022年11月24-25日（周四、周五）

    地点：上海环球港凯悦酒店 7楼

    大会主题：绿色、智能、创新、国际化

    我们的展位：

    5号展位

    11月24-25日，圆壹智慧将隆重亮相2022APM第三届亚洲制药产业大会（5号展位），介绍其新一代不依赖靶点结构的多指标优化药物分子设计平台，届时欢迎业界同仁前来交流。该平台由小分子设计引擎CarbonAI™和蛋白设计引擎SentinusAI™ 所组成，它们可以在数小时内自动生成高度优化的类药物分子，以应对一些最复杂的药物发现的挑战。


    CarbonAI™

    用于多目标药理学优化的小分子和PROTAC从头设计引擎。功能包括靶点结合和选择性优化、分子生成、ADME和PK评估以及化合物脱靶预测等。


    SentinusAI™ 

    仅基于序列进行抗体从头设计和优化的抗体和融合蛋白工程引擎。功能包括蛋白质-蛋白质亲和力改造、蛋白药物人源化、蛋白药物脱靶毒性预测、蛋白质稳定性和翻译后修饰预测等。

    圆壹智慧提供一系列小分子、生物制剂和其他新形式的药物设计服务和管线合作。这些服务由InnocentAI™提供支持——一个在AWS上运行、自主发展的AI云平台，支持多个药物设计AI模块，具有无限可扩展性。凭借其固有的自主学习能力，该计算平台的准确性会通过自动更新的数据集成和算法优化引擎不断提高。

    圆壹智慧展位指示

     

    2022APM第三届亚洲制药产业大会

    2022APM第三届亚洲制药产业大会由上海市生物医药产业发展领导小组办公室作为指导单位，中国化学制药工业协会（CPIA）、上海医药行业协会（SPPA）、上海士研咨询（SC）联合主办。大会汇聚制药产业监管机构、协会学会领导，科研院所专家，国内外制药工业百强药企、全球创新药企、制药装备、原料药、耗材及生产服务型企业的高管与决策者，共同探讨医药产业创新驱动转型、产业链供应链稳定发展、药品开发与产业化技术攻关、制造能力与系统升级、智能制造与绿色工厂、产学研机构协同与国际化合作等问题，共同推动制药生产质量升级，促进绿色安全发展，实现制药产业迈向高端化、智能化、绿色化、国际化的高质量发展水平。

    大会详细日程【点击了解】

    通过圆壹智慧报名参会，可享以下权益：

    享免会务费

    享全体大会听会权益

    享一对一商务洽谈权益

    享会后可公开PPT交流权益

    享含会刊资料，茶歇点心，同传翻译等其他会务服务

    联系人：

    金先生 

    jianfeng.jin@ainnocence.com

    18521324698

    朱先生

    cheng.zhu@ainnocence.com

    13260023943

    （需提供以下报名信息：公司/机构，姓名，职位，手机，邮箱）

    本周四（11月17日）下午，圆壹智慧人工智能药理学总监李四维博士也将受邀于2022张江AI智药论坛作演讲分享，主题为“小分子和PROTAC药物的AI多目标优化设计实现靶向选择性与成药性的统一突破”。【点击了解】

  • 圆壹现场 | 圆壹智慧将受邀出席2022张江AI智药论坛作主题演讲

    2022张江AI智药论坛

    时间：2022年11月17日 下午

    地点：上海张江科学会堂405会议室

    主题演讲：小分子和PROTAC药物的AI多目标优化设计实现靶向选择性与成药性的统一突破

    演讲嘉宾：圆壹智慧人工智能药理学总监 李四维 博士

    届时，李博士将以圆壹智慧小分子设计引擎CarbonAI™在药物发现中的应用为例，和大家分享圆壹智慧在AI药物研发技术上的创新突破。圆壹智慧作为初创AI制药公司代表，也将在该论坛正式加入张江AI新药研发联盟。

    今年6月，圆壹智慧全球启动不依赖靶点结构、自主进化的多目标AI药物发现平台——小分子设计引擎CarbonAI™和蛋白设计引擎SentinusAI™（点击了解）。该平台突破了单靶生物尺度，实现了多靶标、多尺度生物计算。

    其中，CarbonAI™是用于多目标药理学优化的小分子和PROTAC从头设计引擎，功能包括分子生成、药理性质优化、靶点结合和选择性优化以及化合物脱靶预测。蛋白-配体结合预测模型可做到在无需对接情况下习得蛋白质柔性。分子生成模型中，骨架空间的化学多样性覆盖为40万以上。

    CarbonAI™已在多个疾病领域的早期药物发现与设计中得到验证，与传统药物发现相比，在时间和成本上可节省高达80%。

    点击此处了解CarbonAI™实际应用案例

    关于李四维博士

    圆壹智慧人工智能药理学总监

    李博士于南京大学获得生物技术学士学位，于美国辛辛那提大学获得生物分析化学博士学位，其后于美国密西根大学药学院任研究员并完成博士后训练。他拥有斯坦福大学数据科学职业认证，也是爱思唯尔杰出审稿人。

    李博士具有十余年的代谢组学、蛋白质组学、RNA测序、药物科学和数据科学的交叉学术研究经历和产业经验，并拥有新药发现、临床前研究、临床生物标记物研究及转化应用的经验，曾任百济神州资深主任研究员，加州硅谷生物科技公司研发科学家。他的代谢物鉴定软件iMassFrag曾获得密西根两百周年校庆-密西根中国论坛创业大赛亚军，迄今已在国际知名期刊发表十余篇论文。

    目前，越来越多的制药公司开始将AI技术纳入药物研发工具箱。尤其近两年来，AI与制药的合作不断增加，合作范围遍及制药的各个环节，覆盖从小分子、大分子、基因治疗、PROTAC等多种治疗方法。此外，不仅仅AI技术方与制药公司之间，AI技术方与CRO之间也有多项合作产生。

    2021年10月，张江AI新药研发联盟（以下简称“联盟”）在首届上海国际生物医药产业周——张江生命科学国际创新峰会上正式揭牌成立。经过一年的发展，联盟成员都在快速发展，跨入了新阶段、取得了新成果。

    为进一步促进合作与交流，2022年11月17日，AI新药研发联盟邀请多位业内专家和相关企业，将在张江生命科学国际创新峰会期间举办第二届张江AI智药论坛，共同探讨AI与制药合作的现状和下一步发展。

    主办单位

    上海张江（集团）有限公司

    承办单位

    上海美迪西生物医药股份有限公司

    智药邦

    参会人员

    联盟成员及增补成员、AI制药公司、AI公司、制药公司、生物技术公司、CRO公司等AI新药生态圈科研中高层人员

    关于张江AI新药研发联盟

    张江AI新药研发联盟（以下简称“联盟”）由陈凯先院士、蒋华良院士、饶子和院士创始倡议；由中国科学院上海药物研究所、浙江大学上海高等研究院、美迪西、英矽智能、上海翰森等创始发起，首批成员单位15家，美迪西陈春麟博士担任首届联盟轮值主席。联盟旨在以关键项目为牵引、联合开展协同攻关，以本地生态为基底、共同提升本地生态密度。是推进AI与医药跨界交叉融合、数据资源共享、技术迭代升级的重要纽带，是立足张江、面向上海、服务全国，推进人工智能新药创新生态建设的重要力量！

  • 圆壹成果 | 圆壹智慧高效小分子和PROTAC药物设计引擎CarbonAI™案例研究

    传统CADD方法已无法满足当今高效节省的药物研发趋势的需要。一个小分子用QM（量子力学） 计算，用一个GPU 大约花费几个小时至几天（取决于具体任务），而机器学习/深度学习场景下，在一个CPU上计算几千到几百万分子只需一分钟。药物研发行业向来为惊人的高投入、长耗时和高失败率所累，使用AI进行药物发现应运而生。

    今年6月，圆壹智慧全球启动不依赖靶点结构、自主进化的多目标AI药物发现平台——小分子设计引擎CarbonAI™和蛋白设计引擎SentinusAI™。该平台突破了单靶生物尺度，实现了多靶标、多尺度生物计算。

    其中，CarbonAI™是用于多目标药理学优化的小分子和PROTAC从头设计引擎，功能包括分子生成、药理性质优化、靶点结合和选择性优化以及化合物脱靶预测。蛋白-配体结合预测模型可做到在无需对接情况下习得蛋白质柔性。分子生成模型中，骨架空间的化学多样性覆盖为40万以上。

    CarbonAI™已在多个疾病领域的早期药物发现与设计中得到验证，与传统药物发现相比，在时间和成本上可节省高达80%。本文给大家介绍的是CarbonAI™的几个实际应用案例。

    1

    骨架跃迁/先导化合物发现

    抗癌药物 – SOS1抑制剂

    RAS是肿瘤患者中最常见的致癌基因之一，其中KRAS突变最常发生在肺癌、胰腺癌以及结直肠癌中。RAS曾被医学界称为“不可成药靶点”，科学家们在研究有效的RAS抑制剂方面已经摸索尝试了超过30年。目前，KRAS抑制剂已开辟出多种疗法，通过直接或者间接方式阻止突变的KRAS激活。SOS1抑制剂是通过间接方式，干扰KRAS-SOS1相互作用来阻断KRAS的活化，从而抑制KRAS突变肿瘤的生长，解决KRAS突变肿瘤患者的临床需求。

    CarbonAI™仅用两周时间生成数万个分子结构，通过筛选，最终选择了10个具有全新骨架、易合成的、具有专利空间的分子进行化学合成；两个月内发现具备SOS1抑制活性和成药性的小分子，命中率为30%。而使用传统方法达成如此结果通常需要两年时间，并且需要高通量筛选107~109个分子。

    在第一轮10个合成的分子中， AI-011可阻止KRAS-G12C、G12D、G12V激活。后续优化得到的AI-027在3D细胞（SW620，G12V）增殖试验中的抗肿瘤增殖活性得到显著提升（见下表）。

    AI-011的ADME性质也于下表列出，其CYP抑制和TDI性质均优于对照化合物BI-3406，结果符合CarbonAI™的预测，验证了CarbonAI™预测的准确性。

    前十个化合物中，其中两个活性较好的，在小鼠体内PK研究中表现出较好的小鼠药代动力学PK性质；分子AI-011具有和BI-3406相似的小鼠PK性质（下表）。

    对SOS1和KRAS-G12V相互作用抑制效果的预测

    为了评估化合物对SOS1和KRAS-G12V相互作用的抑制效果，采用KRAS-G12V/SOS1结合试验测试了24种AI设计的化合物。与阳性对照化合物2的 IC50范围（10-42 nM）相比，66.7%的化合物效力值小于42nM。实验测得的结合亲和力值与AI结合亲和力预测得分具有相关性（下图）。

    体外抗增殖效应

    通过3D细胞（SW620，KRAS-G12V）增殖试验测定了14种化合物的抗肿瘤增殖效应，其IC50值也与AI预测的结合亲和力得分具有相关性（下图）。

    CYP亚型抑制预测

    通过体外CYP抑制试验，我们研究了6种有效化合物对CYP的抑制作用。CarbonAI™预测在CYP1A2、CYP2C19（斯皮尔曼秩相关系数Rs=0.60）和CYP3A4抑制实验结果中表现出良好的相关性，化合物和BI-3406相比CYP酶抑制更弱，有效降低了潜在的药物安全性风险（下图）。

    溶解度预测

    通过动力学溶解度测定法测定了16种化合物的溶解度，溶解度预测和测量之间显示出良好的相关性（Rs=0.415）（下图）。

    通过AI药物设计，CarbonAI™发现了一种有效的口服生物利用SOS1抑制剂AI-011。AI设计的化合物（AI-011，AI-027）在SW620（KRAS-G12V）3D细胞增殖试验中显示出抗肿瘤增殖活性。CarbonAI™在预测SOS1蛋白结合亲和力、CYP亚型抑制（CYP1A2、2C19和3A4）和溶解度方面均表现出很好的泛化性能。

    2

    PROTAC从头设计

    FGFR选择性PROTAC分子

    成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一类典型的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）,其信号的异常在多种肿瘤中被发现。FGFR信号的异常参与了肿瘤发生的多项进程，包括细胞存活、增殖、炎性反应、迁移、血管生成、上皮间质转化及耐药等。现在，以FGFR为靶点的小分子抑制剂为治疗FGFR异常引起的癌症提供了一种新的有效策略。一些小分子显示出良好的抗肿瘤活性，进入临床前、临床研究阶段或被批准上市。然而，在FGFR抑制剂的开发领域仍然存在挑战，例如需要更有效和更具有选择性的FGFR抑制剂。

    靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）有可能以新的方式解决药物靶向问题，用于治疗癌症和其他疾病。蛋白降解靶向嵌合体技术（PROTAC），利用异双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3连接酶拉近，利用生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。PROTAC分子由三部分组成，一端是特异性E3连接酶配体，另一端是靶蛋白的特异性配体，以及中间的连接子，从而组成“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物。其独特的化学和生物学特性使PROTAC在癌症治疗中具有事件驱动的活性、靶向不可成药蛋白、克服传统耐药等优势，劣势则包括透膜性、脱靶毒性等。目前靶向FGFR的PROTAC尚处于早期研究阶段。

    CarbonAI™靶向FGFR家族某一蛋白，通过从头设计和选择性优化，在两个月内得到一种具有高度活性（微摩尔量级以下）和选择性的PROTAC分子，其中通过计算进行的设计、药理性质优化、靶点结合与选择性优化仅用两周时间完成。

    3

    从头虚拟筛选

    抗癌药物-GLI1抑制剂

    GLI1蛋白

    胶质瘤相关癌基因GLI1编码一个锌指蛋白Kruppel家族的成员。GLI1蛋白作为一种转录激活剂，是 Hedgehog（Hh）信号通路的效应器，在胚胎发育期间参与众多组织和不同细胞类型的增殖、分化等过程。GLI1在高度分化的正常细胞中低表达，并通过复杂的调控机制处于失活状态。研究表明，GLI1与其他激酶（如RAS/RAF、PI3K-ATK、TGFβ等）通路的串扰产生的非规范激活可能是多种非Hedgehog依赖的肿瘤（如胃肠道肿瘤）的驱动因素。这些研究指出，对于这部分肿瘤类型，抑制GLI1的常规激活（如针对PTCH/SMO的抑制）在临床表现是失败的。例如第一个被FDA批准用于治疗BCC的SMO抑制剂Vismodegib，未能在转移性结直肠癌的临床试验中证明其疗效。因而将GLI1本身作为药物靶点可能可以兼顾其规范激活和非规范激活，实现广谱的抗肿瘤疗效。遗憾的是，目前尚无针对GLI1的上市药物。

    CarbonAI™针对GLI1在数小时内完成针对数千万化合物库的虚拟筛选，最终选择的19个分子中，7个在细胞实验中具有抗增殖效应，命中率达37%，2个化合物和已进入临床前阶段的具有体内药效的参考化合物具有同等生化和细胞活性（下图）。

    青霉素在二战期间曾成功地将细菌性肺炎的死亡率降低至不到1%——小分子药物一直是传统医学的支柱，塑造了现代医学的开端。相对于大部分生物技术产品来说，大部分小分子药物可以口服，给药方便，储存运输方便，能够很好地作用于细胞内（包括细胞核内靶点）与细胞外的靶点，而且几乎没有免疫原性。

    此外，小分子一直是制药业历史上最具轰动性的产品之一——阿托伐他汀（立普妥）在2003-2011年的专利期内曾每年为辉瑞公司创造至少90亿美元的收入。

    不过随着近几年生物创新疗法（包括抗体、基因疗法、细胞疗法等）的不断兴起，小分子药物也因其劣势而大有式微之势——如特异性不高，半衰期短，开发成功率较低，对于没有适合作用口袋的靶点较难开发，其相对简单成熟的制备工艺也使其生产成本远低于其他生物技术产品，更容易因“专利悬崖”而出现仿制药，对原研市场形成巨大的压力。

    正因为如此，利用人工智能大幅度节省小分子药物发现与设计的时间和成本，才显得尤为重要。圆壹智慧的小分子药物设计引擎CarbonAI™通过靶点选择性优化、多重药理学性质优化、化学品性质优化等多样的应用场景，使陷入瓶颈的小分子药物发现重焕生机。

    与此同时，它对减轻小分子创新药研发的压力起到了关键且积极的作用，也为鼓励市场走向绿色、良性的路径提供了坚实的基础。无论如何，对小分子和生物创新疗法的多样性、互补性保持开放的态度，才更可能迎来一个更好的未来。CarbonAI™即是顺应小分子创新药研发趋势的产物，同时兼备引领未来创新药研发走向的巨大潜力。

  • 圆壹药闻 | 利用非靶点结构依赖的多目标AI药物发现平台，圆壹智慧积极探索CNS疾病创新疗法

    CNS药物研发的难点除了疾病生物学机制比较复杂、难以验证之外，大部分CNS的功能性靶点属于膜蛋白，病理性相关蛋白为天然无序蛋白。传统的生化实验很难有效纯化这些蛋白靶点和对其进行精确的、和生理环境相关的3D结构测量与建模。因此，传统的基于靶点的实验筛选和基于3D结构docking的计算化学方式对于此类靶点的药物设计无法有效展开。

    圆壹智慧新一代AI药物设计计算平台可以不依赖靶点结构，有效设计具有靶向选择性的活性分子，对于CNS领域药物研发提供前所未有的解决方案。此平台实验验证率也显著高于传统计算和传统高通量筛选方法，比后者节省高达80%的时间和湿实验成本。

    近日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）宣布其共同开发的阿尔兹海默病(AD)在研疗法lecanemab临床三期验证试验Clarity AD结果积极，达到主要终点，显著改善患者的CDR-SB评分，同时该试验达到所有关键性次要终点。试验结果显示，lecanemab能够对减缓阿尔茨海默早期阶段认知和功能的下滑。

    Lecanemab 是一种针对阿尔茨海默病 (AD) 的人源化单克隆抗体。Lecanemab 选择性地中和并消除可溶性、有毒的淀粉样蛋白-β (Aβ) 聚集体（原纤维）。这些聚集体被认为会引起 AD 中的神经退行。因此，lecanemab 可能对疾病病理学产生影响并减缓疾病的进展。

    AD其中一个被深入研究的病理学表征是大脑内存在淀粉样蛋白(Aβ)聚合体。Lecanemab即与可溶性Aβ聚合体（被认为是造成神经元损伤的主要聚合形态）结合，并促进它们的清除。但是Aβ作为治疗AD的靶点一直备受争议。Aβ在大脑内的沉积一般出现在临床症状之前15 – 20年，是AD的早期症状之一。而痴呆（认知衰退和心理变化）则是由大脑神经细胞受损死亡引起。根据受损的大脑区域不同，会对AD患者产生不同的影响并导致不同的症状。将Aβ脑内聚积和痴呆联系起来的则是Aβ级联假说。此假说认为，Aβ形成的寡聚体、聚集体和斑块会直接导致神经细胞受损死亡，也会激活大脑免疫系统，从而引发细胞因子的释放。过多的细胞因子也会损伤神经细胞。

    在过去的二十年中，很多药物都以减少 Aβ 产生、拮抗聚集或加强脑清除 Aβ 的能力为途径来降低 Aβ 单体、低聚物、聚集体和斑块水平。这些药物并未能在轻度至中度 AD 患者的大型临床试验中显示出临床益处。这一系列的失败使人们对流行的淀粉样蛋白级联假说产生怀疑。很多学者提出了 Aβ 积累是AD的一种附带现象，而不是神经细胞死亡的原因，从而也不会导致痴呆。但是坚持Aβ级联假说的学者认为，这些针对Aβ的药物在以前的临床实验中未见效用的原因是用药太晚。在有症状的患者中，不可逆的神经细胞损伤早有发生。

    阿尔兹海默病是老年人最常见的神经退行性疾病之一，属于中枢神经系统（CNS）疾病。据WHO统计，在全球超过5500万痴呆患者中，就有60-70%为AD患者（约3300-3850万）[i]。在美国，阿尔茨海默病(AD)是第6大导致死亡的疾病，在我国则是第5位，给居民和社会带来的经济负担日渐加重。据WHO 2021年统计，全球痴呆患者每年医疗总费用高达1.3万亿美元，预计2030年将达到2.8万亿美元。

    另据2020年一项全国性横断面研究显示，我国60岁及以上人群中有1507万例痴呆患者，其中AD患者983万例，占痴呆患者的65%[ii]。虽然AD主要影响老年人群，但并不是衰老的必然结果，社会对AD仍有普遍误解，改善对AD病患的认知还有很长的路要走，其治疗方式也始终难有大的突破。圆壹智慧AI平台将针对包括AD在内的神经退行性疾病开发新药。

    精准调节小胶质细胞功能，治疗神经炎症和神经退行性变

    越来越多的证据表明，神经退行性疾病经常和免疫细胞和其相关通路异常失调有关。神经胶质细胞之于大脑相当于巨噬细胞之于周边器官。它们是中枢神经系统的先天免疫细胞，对维持大脑的稳态很重要。但是在过去的几十年里，神经胶质细胞以及入侵血脑屏障周边免疫细胞在CNS疾病/损伤中的角色一直备受争议。这些不确定是因为受限于当时的技术，涉及大脑稳态和疾病的免疫细胞类型和状态无法区分。

    最近，得益于single-cell sequencing（单细胞测序）技术的发展，科学家们发现了一种新的保护性神经胶质细胞亚型——疾病相关小胶质细胞（DAM），并破译了它们在阿尔茨海默病进展过程中的动态[iii]。在此项研究中，小鼠和人脑切片的染色显示DAM细胞内有吞噬的Aβ颗粒。这种独特的小胶质细胞类型有可能减缓神经退行性变，这可能对未来治疗 AD 和其他神经退行性疾病具有重要意义。如何使用靶向小胶质细胞特异性抑制检查点来诱导早期 DAM 激活，以及如何作为治疗（或预防）靶点来触发针对 AD 斑块病理学、衰老和其他神经退行性疾病的小胶质细胞反应，仍有待确定。

    总而言之，操纵小胶质细胞的功能可能成为新的治疗方法。全世界针对相关靶点的在研药物已处于临床前至临床II期的各个阶段。

    针对相关靶点，圆壹智慧的CarbonAITM引擎可进行分子设计及虚拟筛选19亿个化合物化学空间，高效完成ADME/Tox成药性和靶标特异性评估，计算分析化合物的效率比传统预测工具高1万倍。蛋白药物设计引擎SentinusAITM则利用数据驱动的Al技术，结合疾病生物学知识，对抗体和其他融合蛋白进行优化。

    小分子抑制剂治疗中枢神经系统水肿

    每年，全世界有6千万人遭受创伤性大脑或脊髓损伤，1500万人遭受中风。这些损伤是中枢神经系统水肿的主要原因。中枢神经系统水肿的标准护理，如脑室引流和颅骨切除术，都是非常具有创伤性的。

    针对CNS水肿的所有药物干预在临床试验中都失败了，目前没有任何用于水通道蛋白(AQP)的通道阻断药物被批准用于人体。因此，圆壹智慧采取了一种不同的方法：靶向于AQP4亚细胞，一种星形胶质细胞中的水通道。通过体内抑制相关调节素或蛋白激酶可消除AQP4依赖性CNS水肿。

    目前有3个CaM拮抗剂处于临床前阶段。圆壹智慧将利用其人工智能平台来寻找针对相关受体的更好的小分子药物。

    小分子抑制剂治疗重度抑郁症(MDD)

    全球约有3.8%的人口（2.8亿）受抑郁症所困，成人中占5%，60岁以上人群中占5.7%。2008年，世界卫生组织将重度抑郁症（MDD）列为全球疾病负担的第三大原因，并预测到2030年将升至首位。

    据估计，2020年，美国2100万成年人至少有一次严重抑郁发作[iv]，占所有成年人的8.4%（下图）。其中，18-25岁的人群发作率最高（占17.0%）。有1480万18岁以上的美国成年人在前一年（2019）中至少有过一次严重抑郁发作并伴有严重损害，占所有成年人的6.0%。

    同年，有410万12-17岁的青少年至少有一次严重抑郁发作，占该年龄层17.0%（下图）。有290万12-17岁青少年在前一年（2019）中至少有一次严重抑郁发作并伴有严重损害，占该年龄层12.0%。

    重度抑郁症与巨大的负担相关，而目前一代的单胺类抗抑郁药以及二代的SSRIs对大多数患者无效。最近，血清素（五羟色胺）和抑郁症之间的关联也受到了挑战。针对血清素研究领域并没有提供一致的证据证明血清素与抑郁症之间存在关联，也没有支持抑郁症是由血清素活性或浓度降低引起的假设。因此，我们需要重新考虑一些针对血清素的抗抑郁药。整个疾病领域需要新的治疗策略。

    作用于前额皮质（PFC）的一些膜受体是新型的调节因子，可以作为治疗慢性应激性MDD的潜在药物靶点。此类受体在抑郁症患者的PFC中高度上调；在暴露于慢性应激的小鼠PFC中具有高的表达水平；于病毒诱导PFC的抑郁样行为中亦表现出过表达。相比之下，此类蛋白的消融可导致显著的抗抑郁样表型和应激恢复能力。

    该靶点研究仍处于临床前阶段。作为First in class研究管线，圆壹智慧的人工智能平台将寻找这种受体的小分子抑制剂候选。

    圆壹智慧在自研管线方面以CNS为主要布局领域，通过AI平台引擎进行多组学靶点发现计算和非结构依赖药物分子设计，寻求减缓CNS（脑，脊髓和视神经）退化，促进神经再生和缓解神经系统炎症的精准治疗方法（包括AD等神经退行性疾病），对未满足的临床需求做出迅疾、精确和有效的反应。

    Contributors: Dr. Xiaojie Wang, Dr. Yang Jiao, Dr. Lurong Pan, Cheng Zhu

    参考文献

    [i]https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia

    [ii] 任汝静等，《中国阿尔茨海默病报告2021》，诊断学理论与实践2021年第20卷第4期

    [iii]https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(17)30578-0#secsectitle0065

    [iv]https://www.nimh.nih.gov/health/statistics/major-depression

  • 不依赖蛋白结构，初创跨界AI制药团队突破单靶生物尺度，实现多尺度生物计算

    动脉网 原文链接

    2016年，AI制药开始在国内逐步发展，据动脉网统计，目前国内AI制药企业已发展至约80家。6年里，AI制药企业投资热度持续高涨，多家公司两轮融资时间间隔不超过一个月，甚至有公司在一年内完成3轮融资。据动脉橙数据库统计，2021年全年，国内AI制药领域融资总额达到127.4亿美元，占到全球融资总额的1/4。

    那么，在各式AI制药算法平台不断推陈出新的今天，AI制药企业与投资方更加关注的，是如何将制药管线快速变现的问题。

    近期，动脉新医药了解到，一家AI制药初创企业，圆壹智慧，在首年就完成了约300万美金的签单，建立的10条管线其中半数已经进入体外实验阶段，另有两条正在进行体内试验，且已经完成一条管线的License-Out。

    圆壹智慧是一家拥有快速、自主进化AI药物设计平台的新一代生物技术公司。自去年4月成立以来，圆壹智慧在国际AI制药领域中大展拳脚。目前，圆壹智慧的整体算法平台已经在亚马逊云上线，在美国、欧洲、中国的签约订单近300万美金，折合人民币2000万元。

    01

    仅用序列一周完成计算筛选优化，实现多指标体内仿真优化

    圆壹智慧的交叉学科背景团队打造了CarbonAI™小分子药物和SentinusAI™蛋白药物设计系统，能够在掌握生物靶点的序列信息后的几小时内，从数十亿生物分子和化合物中筛选出几十或几百个候选分子，绕过传统高通量筛选实验，减少体内体外实验迭代轮次，大大降低药物研发成本和风险，突破结构未知的靶点早期发现和后期优化瓶颈。

    ▲ 圆壹智慧AI算法系统整体流程简介

    圆壹智慧独创的AI算法体系无需获得靶点结构信息，仅通过其蛋白质序列即可开始第一轮的先导化合物/先导分子发现。其计算系统在过去已经完成了对百亿化学结构、几千万蛋白序列数据和几百万生化、细胞、体内数据的学习，具备了通过靶点序列来预测药物分子性质的能力，所以在该套算法体系中不再依赖通过蛋白质结构进行先导物发现和优化，突破单靶点计算生物尺度，实现多靶点、脱靶检测，细胞和体内生理层面的全局计算。同时，基于序列的直接计算能够将计算效率提高1×106~7倍，极大缩短了AI计算的时间，实现生物体系的高性能低碳计算。

    圆壹智慧的底层技术不仅在小分子尺度上实现更全面的体外和体内药效预测，还将计算尺度跨越到蛋白药物，基因和细胞治疗的生物大尺度，从根本上解决了蛋白相互作用和多体计算问题在传统结构生物学计算层面的瓶颈和算力不可及性。

    圆壹智慧创始人兼CEO潘麓蓉表示，圆壹智慧的技术与广为人知的AlphaFold具有底层相似性，但圆壹智慧的差异在于不计算结构、也不基于结构，“工业界对结构在制药里面的应用实际上是比较存疑的，它并不是限速步骤，本身也是具有局限性的定性研究，而不能够真的利用它来进行精确定量计算“。

    圆壹智慧的视野并不局限在狭窄的靶向问题，而是宏观的整体成药问题，“绝大部分传统AI工具没有办法在有限算力内计算生物大分子之间在多种生物尺度上的作用力，而基于圆壹智慧的AI底层技术，平台可以拓展应用到蛋白药物、偶联药物、细胞和基因治疗以及合成生物学等更广泛的层面。”潘麓蓉解释。

    CarbonAI™小分子设计引擎和SentinusAI™蛋白设计引擎能够从上亿分子中找到通过多维度优化的小于50个的先导化合物，在10-100个分子内可以找到一个临床前候选化合物(PCC)，计算时间仅为几小时。

    CarbonAI™是用于多目标药理学优化的小分子和PROTAC从头设计引擎。功能包括靶点结合和选择性优化、分子生成、ADME和PK评估以及化合物脱靶预测。

    SentinusAI™是仅基于序列进行蛋白药物从头设计与优化的抗体和融合蛋白工程引擎。功能包括蛋白-蛋白亲和力改造、蛋白药物人源化、蛋白药物脱靶毒性预测、蛋白质稳定性和翻译后修饰预测。

    由此可见，圆壹智慧既具备序列设计的生成引擎，同时也拥有提升蛋白质亲和力、预估脱靶性和蛋白质人源化的能力，并且通过高度自动化与智能化的AI替代传统的大通量筛选实验和预测体内药性，给中小型药企或大型药企中预算较低的项目带来更多项目推进的可能性。

    目前，圆壹智慧通过“建立在蛋白质生化性质上的全自动化的AI计算”，能够在前20分子的筛选结果中保证约10%的命中率，前50-100分子的筛选结果中保证约40%的命中率。

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    跨界人才创新：Prepared for This Moment

    除了“AI计算”与“药物研发”本身存在极高的技术壁垒外，对于企业来说，如何找到计算机型人才与生物化学型人才的平衡点，也是目前提升核心技术、实现科研效率的重要问题。在人工智能与生物医药领域同时拥有丰富经验的复合型人才，已然成为各大AI药企争相挖掘的热门。

    圆壹智慧作为一家初创公司，能在短时间内取得目前的成绩，和其交叉学科背景的核心团队息息相关。

    圆壹智慧创始人兼CEO潘麓蓉博士具有计算化学、结构生物学、人工智能等多重教育和工业背景，从纯物理学的过程模拟到机器学习的方法论，她在过去逾14年里对计算技术用于生物学研究和药物设计进行了开发与应用，覆盖神经退行性疾病、心血管疾病、癌症、罕见病以及传染病。与此同时，在新冠疫情的推动下，全球数据开源量以及计算生物学的发展有了巨大进步。回顾在AI制药从学术到产业的积累与沉淀后，潘麓蓉认为自己“Prepared for This Moment”，2021年4月，圆壹智慧就此诞生。

    “人工智能与生物医药两个领域拥有不同的方法论与知识体系，”潘麓蓉告诉动脉新医药，“如果想要将AI用在生物医药如此庞大的生物体系中，只有在双边领域都拥有理论基础与实践经验的人才，才更有可能实现创新发明。这样的人才培养体系是在过去10年，在全球为数不多的高校和研究机构内才开始建立起来的。”

    这一理念被完全贯彻至圆壹智慧的团队搭建中。目前，圆壹智慧在中美两地同时搭建具有国际化标准与视野的创新团队，核心成员毕业于佐治亚理工大学、密西根大学、南加州大学、哥伦比亚大学等世界名校，拥有化学、药理学、生物学及AI药物发现等复合学科背景，其中研发团队硕士以上学历超过70%，博士占比一半。其团队拥有丰富的产业经验，且具有AI+药物研发干湿闭环验证成功经验。

    03

    管线实现License-Out，订单300万美金

    圆壹智慧成立15个月以来，其AI算法平台已在亚马逊云上线，全球签约订单近300万美金，发表人工智能专利10余项，药物分子专利三项，累计开发管线10条，主要覆盖癌症、代谢与神经类疾病。

    这样可观的管线进度与业绩成果，也侧面突出了圆壹智慧全自动化AI计算的高效率性，以及其跨界人才在企业发展中体现出的高协作性，这一点在行业中是较难复制的。

    未来，圆壹智慧将以三年为一时间节点，制定相应的发展规划。在第一个三年，圆壹将继续开发临床前阶段的AI计算平台，迭代自己计算技术与生命科学在理论和实践上的闭环，推进更多的全球合作研发，开发更多样的PCC递交IND申报。在第二个三年圆壹将加速国际化合作进程，让AI技术在新药研发中实现更多的应用场景、以及多种分子形态的精准设计，推动系统性的效率和成功率的提高。在积累足够的临床前准确率后，逐步向临床阶段迈进。

    圆壹智慧致力于成为国际领先的智能药企。作为为数不多通过生物学计算实现临床前闭环的数据驱动公司，潘麓蓉希望能够通过提升圆壹智慧的AI平台，形成与行业内的良性互动，培养更多的交叉学科人才，激活计算科学与生命科学融合的更多可能性，让AI技术在新药研发中实现更多的应用场景、打造更强的技术成果, 提升AI技术在生物医药行业的接受程度和标准化进程，推动更多临床问题的解决和生命科学的新发现。

  • 圆壹药闻 | 圆壹智慧全球启动自主进化的多目标AI药物发现平台

    圆壹智慧的深度生命科学知识和先进的计算技术，可以帮助希望开发临床前候选药物的生物技术公司和制药公司加速小分子、抗体和其他复杂治疗方式的设计。

    2022年6月13日，圆壹智慧于美国加利福尼亚州圣地亚哥2022 BIO国际大会（BIO International Convention, 4001号展位）正式全球启动。

    BIO国际大会是全球最大的生物技术行业大会，在世界各地举办业界领先的投资者和合作会议。此国际大会由生物技术创新协会（Biotechnology Innovation Organization）主办，该组织代表了美国和其他30多个国家的一千余家生物技术公司、学术机构、国家生物技术中心和相关组织。其成员横跨创新医疗保健、农业、工业和环境生物技术等行业，成员类型包括新兴初创公司和全球500强大型跨国企业。 

    圆壹智慧是一家国际性生物技术初创公司，其使命是利用快速、自主进化的AI药物设计平台加速药物发现。它由具有交叉学科背景的生物医学科学家和计算科学家创立而成，所提供的小分子和大分子设计系统能够大大降低药物研发成本和风险，使行业离治愈一些人类最棘手的疾病更近一步。

    “我们希望为生物技术和制药公司提供路径，以解决迄今为止由于惊人的开发成本和低投资回报率而难以实现的治疗问题。药物开发团队从未拥有如此强大的系统来为其提供服务。

    如果一个科学团队向我们提供其生物靶点的序列信息，我们就可以在几小时内从数十亿生物大分子和化合物中筛选出几十或几百个候选分子，在诸多情况下完全绕过传统高通量筛选实验。”

    ——圆壹智慧创始人兼CEO潘麓蓉博士

    圆壹智慧宣布推出两项服务，它们可以在数小时内自动生成高度优化的类药物分子，以应对一些最复杂的药物发现的挑战：

    SentinusAI™ 

    仅基于序列进行抗体从头设计和优化的抗体和融合蛋白工程引擎。功能包括蛋白质-蛋白质结合亲和力成熟、蛋白质人源化、蛋白质脱靶毒性预测、蛋白质稳定性和翻译后修饰预测。

    CarbonAI™

    用于多目标药理学优化的小分子和PROTAC从头设计引擎。功能包括靶点结合和选择性优化、分子生成、ADME和PK评估以及化合物脱靶预测。

    圆壹智慧提供一系列小分子、生物制剂和其他新形式的药物设计服务和管线合作。这些服务由InnocentAI™提供支持——一个在AWS上运行、自主发展的AI云平台，支持多个药物设计AI模块，具有无限可扩展性。凭借其固有的自主学习能力，该计算平台的准确性会通过自动更新的数据集成和算法优化引擎不断提高。